下面讓小編帶大家一起來了解一下這篇文章的內容吧~
研究發現
1．植物乳桿菌L168及其衍生代謝物吲哚-3-乳酸（ILA）可改善結直腸腫瘤的發生；
2．ILA加速樹突狀細胞（DC）中IL12a的產生，以啟動CD8+T細胞的抗腫瘤免疫；
3．ILA通過改變腫瘤浸潤性CD8+T細胞的染色質可及性增強CD8+T細胞的功能；
4．ILA抑制CD8+T細胞中膽固醇代謝相關的Saa3的表達以減少CRC的腫瘤生長。
圖1 植物乳桿菌L168及其代謝物抑制結直腸癌的免疫機理示意圖
研究背景結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是世界範圍內常見的胃腸道惡性腫瘤，具有很高的發病率和死亡率。其中，腸道微生物群的失衡以及微生物衍生代謝產物的改變是導致CRC的重要原因。益生菌介導的CRC治療因其在腸道菌群調節方面的優異特性而受到廣泛關注，被認為是一種預防和治療CRC的新策略。已有研究表明，乳桿菌和雙歧桿菌在小鼠模型中具有改善炎症性腸病（Inflammatory bowel disease,IBD）和CRC發生髮展的作用，然而，益生菌預防癌症的具體潛在抗腫瘤免疫機制還需要繼續探索。
研究材料
結直腸癌(Colorectal cancer, CRC)、小鼠、CD8+T細胞、樹突狀細胞（DC）
植物乳桿菌L168（Lactobacillus plantarum-L168）、吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid,ILA）
研究內容
研究人員通過構建急性結腸炎小鼠模型和結腸癌症（CAC）小鼠模型，發現L168治療可以改善小鼠腸道炎症，抑制腫瘤生長。通過質譜技術發現，ILA是L168的培養上清液中主要代謝物，用L168/ILA治療的小鼠的腫瘤組織中ILA水平顯著升高。後續證實L168/ILA治療不僅可以改善急性結腸炎小鼠的病理症狀，還可以減少CAC小鼠體內的腫瘤數量和體積，誘導結直腸腫瘤細胞的凋亡。
圖2 ILA改善小鼠腸道炎症和腫瘤生長
為了研究L168/ILA是否改善CAC小鼠的微生態系統，作者通過腸道微生物組分析比較了四組小鼠腸道菌群的組成，發現L168治療小鼠的腸道微生物群組成與ILA治療小鼠相似。與CAC小鼠相比，L168/ILA治療組小鼠體內的抗炎細胞因子顯著增加，改善了與腸道微生物群變化相關的外周細胞因子水平，調節了腸道微生態失衡。
通過注射抗CD8抗體到皮下瘤小鼠以及荷瘤免疫缺陷Rag1−/−小鼠，確認L168/ILA的腫瘤抑制作用是由腫瘤浸潤的CD8+T細胞介導的。接下來，研究者又通過轉移經ILA誘導BMDCs和CD8+T細胞到荷瘤小鼠進一步證實，一方面ILA通過增強IL12a增強子區域周圍的H3K27ac富集和染色質可及性來促進DCs的IL12a產生，從而啟動CD8+T細胞的抗腫瘤活性，另一方面它也可以直接增強腫瘤侵潤CD8+T細胞分泌IFN-γ+和GzmB+而起到殺傷腫瘤細胞的功能。
圖3 L168/ILA治療通過表觀遺傳學調節增強DC中IL-12的表達
為了進一步揭示ILA增強腫瘤侵潤CD8+T細胞的分子機制，研究者通過ATAC-seq 和CUT&Tag等技術證實ILA通過與CD8+T細胞的染色質絕緣子蛋白CTCF互作，改變染色質的可及性，下調CD8+T細胞中膽固醇代謝相關的Saa3基因轉錄，降低CD8+T細胞中膽固醇水平，進而增強其的功能，抑制腫瘤的生長。
總結
研究發現植物乳桿菌L168及其代謝物ILA可通過調節抗腫瘤侵潤CD8+T細胞的表觀遺傳學機制改善腸道炎症、腫瘤生長和腸道生態失調，為益生菌在預防結直腸癌中的應用提供了新的思路，為臨床提供循證醫學證據。
